Baclofène : avec modération … des propos

Publié le 26 juillet 2017 (mise à jour le 01/08/17)


Il semble important d’apporter un peu de contradiction et d’ouverture sur le débat actuel concernant la révision récente de la RTU du baclofène par l’ANSM demandant notamment de ne pas dépasser la dose quotidienne de 80 mg. L’étude menée par des équipes spécialisées en pharmacoépidémiologie de la CNAM et l’ANSM sur la sécurité d’emploi du baclofène dont le rapport a été rendu public en juin 2017 montre un profil de sécurité préoccupant, particulièrement aux fortes doses, avec une augmentation des hospitalisations et surtout des décès par comparaison à des patients traités par les autres médicaments addictolytiques du trouble lié à l’usage de l’alcool (1).

Les principaux résultats de cette étude et ses limites

Tout d’abord, cette étude, en vie réelle, nous rappelle que 213000 patients différents auraient été traités par baclofène pour l’alcoolodépendance entre 2009 et 2015. Cela rappelle aussi la faible participation des prescripteurs à la version 1 de la RTU qui impliquait de renseigner un portail pour collecter des données de sécurité et d’efficacité. Seulement 45% de ces patients ont reçu plus d’une seule délivrance de baclofène (à cause d’effets indésirables ?) alors que ce traitement bénéficie d’une bonne image auprès des patients qui en font la demande à leur médecin. Cela participe probablement pleinement à la dimension placebo de son efficacité. Les résultats principaux de cette étude à l’origine de cette 3ème révision de la RTU du baclofène sont : +46% de risque d’hospitalisations et +127% de risque de décès pour les posologies supérieurs à 180 mg/jour, avec +331% de décès par intoxication médicamenteuse et +342% de décès par crise d’épilepsie, deux complications bien connues dans les données de sécurité du baclofène. Bien que le risque d’hospitalisation pour les patients aux posologies de 75-180 mg/jour soit inférieur, +15%, celui de décès est de +50%. Mais 80% des patients traités par baclofène le sont à des posologies inférieures à 75 mg/jour. Donc cette mesure de l’ANSM ne concernera que 20% des patients (soit en 2014 une estimation de 3493 patients). Peut-être ces patients à posologies élevées ont-ils une addiction plus sévères ? peut-être sont-ils aussi les moins répondeurs à ce traitement ? en tout cas, ces 20% de patients traités avec des posologies supérieures à 75 mg pourraient être aussi ceux qui auront le plus mauvais rapport bénéfice / risque … qui plus est en 1ère intention.

Comme toute étude scientifique, celle-ci présente des limites, et certains éléments méthodologiques sont à clarifier notamment sur la présence possible de patients traités par baclofène dans le groupe témoin, l’ajustement des Hazard Ratio des hospitalisations et des décès, une analyse qui aurait pu intégrer dans la sélection de patients un critère de continuité d’exposition au baclofène, la possible différence de sévérité de la pathologie alcoolique entre les deux groupes, les indications différentes des traitements comparés etc. Bien sûr les populations étudiées (baclofène versus autres traitements addictolytiques) ne sont pas comparables sur toutes leurs caractéristiques. Mais la population « baclofène » de cette étude est plus jeune (44 ans versus 47 ans), plus féminine (36% versus 31%) et moins défavorisée ce qui ne va pas dans le sens d’une surestimation du risque mais peut-être même d’une sous-estimation de ce risque de décès associé à la consommation de traitement. Elle ne permet néanmoins pas d’établir un lien de causalité entre le baclofène et les hospitalisations ou les décès évoqués. Ces études de pharmacoépidémiologie sur population en vie réelle sont maintenant couramment réalisées et prises en compte pour la pharmacosurveillance des médicaments commercialisés. Par ailleurs, ces résultats ne sont pas en discordances avec des complications déjà observées dans les données de sécurité du baclofène dont l’étude Bacloville. Une évaluation transparente du bénéfice-risque fondée sur des études scientifiques de qualité sera la seule issue pour arbitrer une demande d’AMM. Alors, le baclofène pourra venir élargir l’arsenal thérapeutique des médicaments addictolytiques pour l’alcoolodépendance dans l’intérêt des patients répondeurs à ce traitement et selon les conditions de l’AMM qui serait accordée (qui pourront être différentes de la RTU).

Restaurer la confiance plutôt qu’attiser la défiance avec l’ANSM

Après le développement depuis quelques années d’une véritable évaluation scientifique du bénéfice / risque du baclofène dans les troubles liés à l’usage de l’alcool via des essais cliniques, qui relativisent le bénéfice de cette molécule, et cette nouvelle étude de pharmacoépidémiologie, la communauté médicale ne doit pas retomber dans des échanges dogmatiques,  inspirés de convictions individuelles entre les anti et les pro-baclofène qui nous écarteraient à nouveau de la médecine fondée sur les preuves, seule capable d’aboutir à une prise de décision de qualité. L’évaluation du bénéfice / risque d’un médicament ne peut pas se faire sous la pression d’une personne ou d’un groupe, elle est fondée sur les preuves et non les expériences et bénéfices individuels. Dans l’intérêt des patients qui sont et seront traités, le baclofène ne doit pas déroger à cette règle. Quel crédit accorder maintenant à des médecins, qui ont pourtant siégé comme experts pour la révision de la RTU à  l’invitation de l’ANSM, et qui révèlent à un journaliste d’un grand journal national des échanges d’email avec le directeur général de l’ANSM dans le seul but de décrédibiliser la compétence de l’agence ? Même si cette révision de la RTU a été prise très rapidement donc sans concertation externe, il est peu probable qu’instaurer un climat de défiance vis-à-vis de l’ANSM ne bénéficiera à aucun des protagonistes et encore moins aux patients. Comparer les risques liés à la consommation d’alcool à ceux du baclofène dans le seul but de relativiser les risques de décès associés à cette molécule n’est pas non plus recevable. Surtout si le risque de décès est encore plus prématuré du fait du traitement lui-même. Il n’est pas plus sérieux d’argumenter sur la date de publication de la lettre aux professionnels de santé sur la révision de la RTU du baclofène (2) car personne ne comprendrai qu’une agence de l’état, dont la rapidité des décisions est scrutée voire critiquée en permanence, interrompe ses activités de surveillance du médicament pendant les vacances scolaires voire fasse de la rétention d’informations (comme cela lui avait été reproché lors de l’affaire Médiator). La RTU est une procédure récente mise en place par l’ANSM pour accélérer et sécuriser l’accès à ce traitement dans cette nouvelle indication. Néanmoins elle induit un transfert de responsabilité du prescripteur vers l’ANSM qui devra alors répondre des complications (potentiellement déjà nombreuses dont des décès) en rapport avec ce traitement.

Assumer et argumenter ses prescriptions hors AMM, hors RTU

Comme une majorité de prescripteurs n’ont jamais véritablement prescrit le baclofène dans le cadre de la RTU, pour eux, cela ne change rien, et ils continueront d’assumer l’entière responsabilité de leur prescription hors AMM. Bien sur cette prescription hors AMM (et hors RTU) du baclofène ne peut être encouragée mais elle n’est pas interdite. Elle est encadrée via l’article L5121-12-1 du code de santé publique. Néanmoins, c’est la responsabilité du prescripteur qui est engagée et non celle de l’ANSM (contrairement à ce que l’on pourrait croire depuis l’affaire Médiator). Il doit pouvoir apporter la preuve que sa prescription ne respectant pas l’AMM ou la RTU du médicament est « indispensable » chez ce patient. On peut néanmoins imaginer que ces prescripteurs de posologies élevées de baclofène disposent des données scientifiques pour argumenter leur choix. C’est une responsabilité individuelle à assumer en cas de complications. Elle se partage aussi avec le pharmacien qui n’est pas toujours aussi enclin que le prescripteur à maintenir des posologies aussi élevées. Néanmoins, si diminution il y a, elle doit être concertée entre ces deux professionnels de santé et programmée à un rythme permettant une surveillance renforcée du patient (probablement plus délicate en période estivale). La rapidité, légitime, de la mise en œuvre de cette 3ème version de la RTU s’avère parfois difficile à mettre en œuvre rapidement sur le terrain mais l’ordre national des pharmaciens a rappelé le 27/07/2017 dans un communiqué la nécessité de ne pas interrompre brutalement ce traitement et de suivre les prescriptions médicales (3).

Être collectivement force de propositions

En attendant, des discussions saines et apaisées doivent continuer entre les spécialistes de l’addiction à l’alcool, de l’évaluation du bénéfice/risque et l’ANSM. Et des propositions peuvent être faites et discutées avec l’ANSM comme par exemple :

  • Ne plus augmenter la posologie de baclofène au-delà de 80 mg/jour à compter du 25/07/2017. Cela apparaît comme une évidence en attendant un véritable consensus scientifique sur les données de bénéfice-risque.
  • Préconiser une diminution LENTE de la posologie des patients traités avec plus de 80 mg/jour sans donner de vitesse de décroissance minimale. Il est toujours possible de diminuer plus lentement que la proposition faite par les experts dans la version 2 de la RTU (10-15 mg tous les 2 jours) jusqu’à une posologie minimale efficace et bien tolérée. L’absence de délai de mise en œuvre de cette nécessité de diminution, a pu être assez anxiogène pour certains patients améliorés par ce traitement voire chez certains prescripteurs inquiets d’un risque de sevrage ou de rechute.
  • Ouvrir dans les prochaines semaines une discussion scientifique, transparente, sur les données internationales du baclofène dans l’alcoolodépendance qui permettra de confronter les risques identifiés au réel bénéfice populationnel de ce traitement. Pour cela, il semble nécessaire d’impliquer des experts cliniciens addictologues mais aussi des experts indépendants de l’évaluation du bénéfice/risque.
  • Selon cette évaluation à venir du bénéfice/risque du baclofène, et si une AMM est demandée par un laboratoire et accordée par l’ANSM, revoir les conditions de prescription et délivrance. Peut-être faudra-t-il réserver aux structures spécialisées en addictologie (hospitalières et CSAPA) la possibilité de prescrire les posologies les plus élevées. Ces structures ont vocation à prendre en charge les patients avec les troubles les plus sévères et disposent d’une capacité d’accompagnement qui pourrait assurer une surveillance renforcée de ce traitement à posologie élevée. Il reste à savoir comment surveiller voire prévenir certains des risques identifiés (épilepsie, intoxication médicamenteuse, décès …) au-delà des antécédents personnels du patient.

Au-delà du débat sur les posologies, la prise en charge des patients en difficulté avec l’alcool gagnera sûrement à plus de modération, des échanges plus scientifiques et une confiance mutuelle restaurée entre les autorités sanitaires et les professionnels de santé.

Pr Nicolas AUTHIER
Consultation Pharmacodépendance
Centres Addictovigilance et Pharmacovigilance
Service de Pharmacologie Médicale – UMR INSERM 1107
CLERMONT-FERRAND

(1) « Le Baclofène en vie réelle en France entre 2009 et 2015. Usages, persistance et sécurité, et comparaison aux traitements des problèmes d’alcool ayant une autorisation de mise sur le marché », juin 2017. Département des études en santé publique, Direction de la stratégie, des études et des statistiques, Caisse nationale de l’assurance maladie des travailleurs salariés. En collaboration avec : Pôle épidémiologie des produits de santé, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé – CépiDc, Institut national de la santé et de la recherche médicale

(2) RTU baclofène : posologie maximale abaissée à 80 mg/j compte-tenu du risque accru d’hospitalisation et de décès au-delà de cette doseLettre aux professionnels de santé, ANSM, 25/07/2017.

(3) Ordre National des Pharmaciens : Baclofène : pas d’interruption ou de réduction brutale de traitement,  27/07/2017.


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